研究背景

圖2. 9-芳基芴-9-醇的間歇合成與連續(xù)流合成的比較

表1. 連續(xù)流和分批方法生產(chǎn)1公斤3a的各種綠色指標(biāo)

為了驗(yàn)證該工藝的穩(wěn)健性和通用性，作者在各種底物上進(jìn)行了測(cè)試（圖5）。

• 芴酮和2,7-二溴芴酮與苯基溴化鎂反應(yīng)，分別生成產(chǎn)物3b(>99%)和3c(>99%)。

•  為了進(jìn)一步證明該過(guò)程的普遍性，研究者用二苯甲酮取代了芴酮衍生物，這是一種反應(yīng)性較低、空間位阻較大的非共軛體系。當(dāng)停留時(shí)間延長(zhǎng)到3分鐘時(shí)，3d的產(chǎn)率達(dá)到90%。

• 此外，作者還測(cè)試了不同基團(tuán)（甲基、乙基、甲氧基和辛基氧基）的格氏試劑與2a的反應(yīng)，形成3e(>99%)、3f(>99%)、3g(>99%)和3h(84%）。

這些結(jié)果表明，各種底物和具有不同電子結(jié)構(gòu)和空間位阻的格氏試劑在格氏反應(yīng)中獲得了較高的產(chǎn)率。因此，與間歇反應(yīng)器相比，連續(xù)流合成的應(yīng)用成功地提高了工藝的穩(wěn)健性和通用性。

圖6. SBF在連續(xù)流中的端到端合成路線(xiàn)

研究者通過(guò)連續(xù)流動(dòng)技術(shù)將格氏反應(yīng)和付克反應(yīng)串聯(lián)起來(lái)，成功實(shí)現(xiàn)了SBF的端到端合成。

值得一提的是，當(dāng)格氏試劑2i的濃度為0.15M時(shí)，溶液全部溶解，產(chǎn)物3i以細(xì)顆粒(＜200um)的形式直接沉淀在微通道中，并流入收集瓶，產(chǎn)率為92%。然后，將3i與乙酸和鹽酸在0.1M溶液中混合，并在室溫下以60mL min⁻¹的流速泵入微通道，停留時(shí)間48s，使SBF的產(chǎn)率提高到>99%。使用連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)估算目標(biāo)產(chǎn)品SBF的生產(chǎn)率，并確定理論生產(chǎn)率為123 g· h⁻¹。

• 本研究報(bào)道了在室溫下使用微通道連續(xù)流工藝強(qiáng)化方法成功制備公斤級(jí)9-芳基-芴-9-醇，產(chǎn)率>99%。

• 連續(xù)流動(dòng)工藝不僅在室溫下將9-芳基芴-9-醇的產(chǎn)率從45%提高到>99%，而且還將停留時(shí)間從15小時(shí)顯著縮短到36秒，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了9-芳基-芴-9醇357 g·h⁻¹的高產(chǎn)率。

• 開(kāi)發(fā)的連續(xù)流工藝實(shí)現(xiàn)了1.9747 kg·kg⁻¹的環(huán)境影響因子（E因子），在綠色、環(huán)保和成本效益高的條件下表現(xiàn)出強(qiáng)大的穩(wěn)健性和無(wú)放大效應(yīng)。

• 通過(guò)使用串聯(lián)格氏反應(yīng)和付克反應(yīng)在室溫下連續(xù)合成SBF，在連續(xù)流動(dòng)中實(shí)現(xiàn)了123 g·h⁻¹的產(chǎn)率。

• 這一創(chuàng)新為SBF衍生物提供了一條高效的綠色連續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)路線(xiàn)，對(duì)二芳基芴衍生物的商業(yè)應(yīng)用具有重要意義。

致謝：

該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目 (22071112, 22275098 and 62288102)、南京郵電大學(xué)有機(jī)電子與信息顯示國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目(GDX2022010005和GZR2022010011)資助，以及康寧反應(yīng)器技術(shù)中心（中國(guó)）伍辛軍博士、苗興亮工程師等人的售后支持。